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皮肤微生态与皮肤敏感
//www.caroetjl.com 2019年11月13日 中国医药报 2019.11.13
     近年来,皮肤微生态研究成为化妆品科研的一个方向,不少大企业都在这一领域布局。本文阐述了皮肤微生态与皮肤敏感之间的关系,论述皮肤微生态在维持皮肤功能方面发挥的作用,阐述化妆品如何调控微生态屏障从而解决皮肤敏感问题。

    敏感性皮肤主要表现为受到外界刺激后皮肤容易出现灼热、刺痛、瘙痒及紧绷感等表现,伴或不伴红斑、鳞屑、毛细血管扩张等症状。皮肤屏障功能低下,经表皮水分散失值高的人群更容易发生皮肤敏感。人们在关注屏障修复时,往往最先关注的是角质层屏障,而位于其上的微生态屏障,即和皮肤共生的微生物菌群特别容易被忽视。

    人体皮肤的基本特性是干燥、凉爽和弱酸性的,这些条件并不是微生物赖以生存的理想环境。但由于皮肤上有大量褶皱,加之毛囊汗腺等的分布,在进化的过程中,皮肤上定植了种类多样的微生物,包括细菌、真菌和寄生虫等。据预测,每平方厘米的皮肤上可能定植最高数以十亿计的微生物。皮肤上的菌群可分为常驻共生菌和暂住菌, 常驻共生菌是指在皮肤上生长繁殖,定植于皮肤上的菌种;而暂住菌是指暂时着落于皮肤上的菌种,在一定条件下才会生长、繁殖。后者可能引起皮肤感染甚至疾病的发生。常驻共生菌和皮肤为友好共生关系,但是当皮肤物理屏障受损后,常驻共生菌进入皮肤深层,会变成致病菌,可以诱发一系列皮肤问题,其中最主要的是皮肤敏感的发生。此外,菌群的紊乱、特定菌群的感染,也会引发肌肤敏感。
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    菌群分布具有差异性

    近年来,由于16S r RNA基因测序技术的发展及表皮菌群的易获取性,人们对皮肤微生物分布有了充足的认识。16S r RNA普遍存在于原核生物中,且含量较高,拷贝数较多,便于获取模板,加之遗传信息量适中,故而适用于细菌多样性分析。2007年美国国立卫生院启动的人类微生物组计划中,该方法是主要的技术手段之一。

    不管是传统的采集菌群培养后鉴定,还是现在主流的16S rRNA基因测序技术,均表明人体皮肤微环境不同,皮肤上菌群分布也有很大差异。总体来看,皮肤上定植的菌群主要集中在4个门类,包括放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门。根据皮肤微环境不同可以将皮肤划分为皮脂分泌旺盛区域(如额部、鼻翼、背部等)、干燥区域(如前臂、臀部、腿部等)和潮湿区域(如鼻孔、腋窝、肘窝等)。皮脂分泌旺盛区以丙酸杆菌属分布最多,潮湿区域以葡萄球菌属和棒状杆菌属为主。干燥皮肤区域的菌群分布最为多样化,其中一个显著的特点为含有丰度颇高的革兰氏阴性菌。整体来说皮肤常见的常驻共生菌包括具有嗜脂特性的丙酸痤疮杆菌、表皮葡萄球菌和糠秕马拉色菌。常见的皮肤暂住菌包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。
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    数据表明,人体不同部位的菌群差异大于人群之间同一部位菌群的差异。也就是说,身体部位的不同是菌群种类不同的主要决定因素。当然,外界环境的不同,包括气候、空气污染和紫外线,以及宿主卫生习惯不同、化妆品涂抹习惯不同、免疫状态的差别,以及生理和病理状况的不同都会影响菌群的分布。尽管皮肤微生物受多种因素的影响,但常驻共生菌仍保持相对稳定的状态。此外皮肤随着纵深分布,菌群差异也很大。据报道,用胶带粘贴法证明大约85%的菌群分布在角质层的前2~6层,随着深度的增加,菌种逐渐减少,15次粘贴之后几乎没有发现细菌。

    皮肤识别共生菌群

    皮肤上的常驻共生菌群是宿主固有免疫不可或缺的组成部分,这些菌群可以通过空间位阻和营养竞争效应来防止病原菌的生存。同时,某些共生菌也可以通过表达抗菌化合物和外来菌群形成直接竞争关系。

    那么皮肤是如何识别常驻共生菌还是暂住菌呢?角质细胞作为皮肤的第一道防线发挥了重要的作用。角质形成细胞通过模式识别受体(PRR)和微生物特有的病原相关分子模式(PAMPs)来识别皮肤表面的微生物。研究最多的模式识别受体为跨膜受体Tol l蛋白样受体。受体和配体的结合会引发一系列的级联反应,最终使角质形成细胞表达抗菌多肽(AMPs),杀灭外来病原微生物。可见角质形成细胞在其中扮演了两种看似相反的角色,通过表达AMPs可以直接杀死外来入侵的微生物群系,但同时又为共生菌群提供了赖以生息的友好场所。
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    此外,共生菌群可在角质形成细胞免疫应答过程中发挥正向的调控作用。研究表明,表皮葡萄球菌可以产生可溶性苯酚分子调控蛋白,具有类似AMPs的作用,可以选择性地抑制病原菌。

    抗菌多肽调节皮肤免疫

    目前针对AMPs的研究特点,AMPs通常为阳离子性多肽,具有两亲性,即有亲水性的结构域和亲油性的结构域。AMPs的阳离子性可以使它与带负电荷的细菌细胞膜具有良好的亲和性,它们可以在细菌细胞膜上形成“孔道”,并进入细胞内,导致细菌的DNA、蛋白合成等停滞,从而杀死细菌。AMPs的特异性也体现在其与细菌、真菌等的细胞膜的亲和力大于和自身细胞的亲和力,这主要是因为后者含更多中性胆固醇且负电荷强度低于细菌细胞膜。

    宿主和共生菌群的交流模式很多是通过AMPs来实现的。不仅皮肤角质细胞会表达AMPs,皮肤表面的共生菌群也会释放AMPs——细菌素直接作用于病原微生物。AMPs在宿主免疫防御过程也发挥重要的作用,比如在猪的皮肤上涂抹抑制AMPs激活的抑制剂,会导致猪的皮肤外伤处细菌增殖加速;小鼠抗菌肽相关基因被破坏后,会增加皮肤感染的概率。
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    AMPs还可以调节免疫应答。例如,AMPs除了可以直接杀死细菌外,还可以调控趋化活性,从而吸引白细胞,刺激血管生成,增强免疫细胞的活化和分化,调节促炎因子和细胞因子的表达等。共生菌群也会直接和角质形成细胞“对话”,共生菌群会释放一系列免疫调节因子作为信号传递给角质形成细胞。特应性皮炎(AD)是导致皮肤敏感发生的重要原因,从AD患者的研究发现,表皮葡萄球菌及其释放的因子会使角质形成细胞产生一系列免疫防护效应,从而抑制金黄色葡萄球菌的繁殖。如果在AD人群的皮肤上重新定植表皮葡萄球菌和人葡萄球菌,24小时内致病菌——金黄色葡萄球菌的数量会大大减少。

    由上可见,AMPs在菌群和皮肤的关系中发挥了重要的作用。同时AMPs在化妆品领域的研究也在逐渐增多,可以作为化妆品研发的一个切入点,以实现对皮肤微生物菌群平衡的调控。调控后的平衡态将增强皮肤免疫防护,间接强化皮肤的物理屏障。(摘编自《日用化学工业》2019年5月第49卷第5期)

    
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    近几十年来,发达国家人群皮肤疾病和皮肤敏感状况持续走高,在过去的5~10年里增高情况更加明显。敏感皮肤特点是屏障功能低下或屏障受损,这里所说的屏障是指皮肤角质层屏障,是通过经表皮水分散发值增加来表征的。皮肤屏障受损伤后不仅意味着内源性水分散发的增加,也意味着皮肤对外界通透性的增加。有研究指出,皮肤屏障受损后第14天与第1天相比,皮肤表面菌群和深部菌群更为接近。近年来研究认为,皮肤微生物失衡,多样性下降,抗菌多肽(AMPs)表达减少,对致病菌杀灭作用减轻,是导致皮肤炎症加重的因素之一,如可发生特应性皮炎(AD)。

    不同敏感性皮肤有特定细菌定植

    敏感性皮肤人群面部表皮含水量较正常皮肤低,且有显著性差异。皮肤表皮的水含量对细菌的生存至关重要,皮肤表皮水含量可以用水活度来表征,完全干燥时水活度为0,纯水的水活度为1,金黄色葡萄球菌在水活度降低至0.86时仍可以生存,而另一致病菌荧光假单胞菌在水活度低于0.97时就无法生存了。言外之意,金黄色葡萄球菌容易在皮肤干燥人群中定植。
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    特应性皮炎是一种长期炎症性皮肤疾病,患者常伴随严重的瘙痒和湿疹性皮损,特应性皮炎在西方国家影响着10%~20%的儿童人群,在成年人中发病率也较高,是敏感性皮肤常见疾病。特应性皮炎突出的特征就是皮损区微生态屏障紊乱,表现为大量的金黄色葡萄球菌定植,而正常人的皮肤大部分是没有金黄色葡萄球菌定植的。金黄色葡萄球菌的定植量和皮损炎症程度呈正相关,同时金黄色葡萄球菌的定植也使表皮葡萄球菌的数量显著增加。有研究发现,金黄色葡萄球菌是特应性皮炎的致病因子之一。特应性皮炎患者的身体免疫系统对细菌做出反应时,可能会引起常见于特应性皮炎的炎症反应。微生物感染是近年特应性皮炎发病研究热点之一,已明确皮肤微生物定植感染是诱发和加重特应性皮炎的重要因素。

    寻常痤疮也是敏感性皮肤人群常见疾病。寻常痤疮人群皮肤微生态屏障紊乱表现为皮肤上定植的丙酸痤疮杆菌过度增殖。丙酸痤疮杆菌被认为是寻常痤疮重要的致病因子,现代免疫荧光显微技术发现寻常型痤疮患者面部毛囊皮脂腺中有更高频率的丙酸痤疮杆菌定植,其形成的生物膜有抵抗抗菌药的能力。另一研究指出,痤疮患者的毛囊皮脂腺中除了丙酸痤疮杆菌外,还有表皮葡萄球菌和低比例的非培养菌群定植。另有多篇研究指出,表皮葡萄球菌可以抑制丙酸痤疮杆菌的增殖及生物活性,这一发现提示通过增殖表皮葡萄球菌可能有利于治疗寻常型痤疮。
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    此外,玫瑰痤疮也是一种敏感性皮肤常见疾病,其特征为面部毛细血管扩张性红斑,并发生炎症性丘疹和脓疱。研究表明,患者面部皮损区有高密度的毛囊蠕形螨定植。研究还认为毛囊蠕形螨感染与玫瑰痤疮发病有显著性统计学关联。同时,和正常皮肤及毛细血管扩张型玫瑰痤疮相比,丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者皮损区放线菌门比例下降,而变形菌门和厚壁菌门比例升高。在属性水平上,毛细血管扩张型玫瑰痤疮代表菌为嗜血杆菌属,丘疹脓疱型玫瑰痤疮为埃希氏菌属。

    基于微生态屏障的敏感皮肤解决方案

    护肤品中是否可以添加某些成分增加皮肤菌群的多样性,或者通过增强共生菌的繁殖来抑制致病菌的入侵和增殖呢?答案是肯定的,以下分别介绍益生素元和益生菌剂两种方式。

    益生素元来自于食品科学,主要用于调节肠道菌群平衡,是指一类不能被消化的食物(比如食物纤维等)可以在肠道中选择性地刺激一类或者几类菌群的增殖,从而维护肠道健康。近年来,在化妆品领域关于益生素元的研究动力主要源于对共生菌群和角质形成细胞关系研究的进展,也就是共生菌群可以调控角质形成细胞表达抗菌多肽来对皮肤微生态平衡进行调控。这种方式要比使用抗菌药温和有效,且高明得多。因为抗菌药在抑制致病菌的同时也会杀灭共生菌。
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    另外一种策略是益生菌剂,即食品科学中常说的 “益生菌”,多项研究指出,通过食用含益生菌类食品可以有助于皮肤健康,甚至对特应性皮炎有改善,这可能是通过调节肠道菌群实现了人体免疫功能整体状况的改变。当然在护肤品中添加有益菌,也可以实现对皮肤菌群平衡的调节。不过,有益菌的筛选鉴定需要耗费巨大的人力物力。有报道指出,含双歧杆菌提取液的护肤膏霜给高反应人群使用可以显著减少皮肤的敏感性,并增加皮肤对物理化学刺激的耐受性。近期,来自理肤泉的两项研究指出,将来源于火山温泉水中的透明颤菌属裂解液涂抹到皮肤上,对脂溢性皮炎和湿疹性皮炎有明显改善作用,该裂解液可以刺激β-防御素的产生及经Tol l受体改善人的免疫反应,从而帮助对抗肌肤干燥和敏感,并帮助恢复皮肤屏障和皮肤表面微生物的多样性。目前有关皮肤益生菌外用产品相关报道较少,这可能是由于各国法规对化妆品菌落总数的限制,实际上,该技术确实缺少完备的安全评价体系,需要进一步的研究。

    结 语

, 百拇医药     皮肤微生态是由皮肤不同环境下种类繁多的微生物群系组成,正常皮肤状态下定植的微生物群系和皮肤形成良好的共生关系,角质细胞可以特异性识别共生菌群,共生菌群通过自发的产生抗菌多肽抑制外来有害菌群的侵入,同时可以调控和诱导角质细胞分泌抗菌多肽,用于抑制和杀灭有害的暂住菌群,从而构成皮肤最外围的微生态屏障,发挥免疫屏障功能。但该屏障一旦紊乱,菌群失调,会诱发各种皮肤问题,其中最为常见的为敏感肌肤的发生。敏感肌肤发生后物理屏障的受损会导致微生物进一步侵入到皮肤深层,从而加剧并恶化敏感肌肤的症状。

    如何更系统彻底解读微生物菌群和皮肤健康之间的关系,是摆在我们面前的一项课题。化妆品在涂抹于全身时如何和微生物菌群友好相处,改善和提高皮肤的健康状态,也是亟待研究的问题。 (摘自《日用化学工业》2019年5月第49卷第5期)

    , 百拇医药(赵小敏 瞿欣)